Neumocistosis

La neumocistosis es una infección producida por Pneumocystis carinii, un microorganismo eucariota, incultivable, que ha sido ubicado recientemente en el reino Fungi (14).

Su importancia como enfermedad que complica la evolución de la infección por HIV, fue puesta en evidencia durante los primeros años de la pandemia de SIDA. Fue, junto con el sarcoma de Kaposi, la primer afección marcadora reconocida (13). Hasta el advenimiento de la profilaxis primaria para la neumocistosis y la terapéutica antirretroviral, el 60 % de los pacientes con SIDA presentaba neumocistosis como primera infección oportunista y el 80 % de los enfermos HIV positivos con menos de 200 células CD4/ µL de sangre padecían esta micosis (14). En la actualidad, su incidencia ha disminuído y se sitúa después de la tuberculosis, las neumonías bacterianas y la criptococosis (14).

El Pneumocystis carinii, descubierto por Carlos Chagas en 1911, es un microorganismo eucariota, incultivable "in vitro", que parasita el pulmón de diversas especies de mamíferos (ratas, ratones, hurones, equinos y humanos). El ciclo biológico de P. carinii no se conoce bien, debido a la imposibilidad de cultivarlo "in vitro". La fase trófica (trofozoito) es la infectante y se adhiere a los alveolocitos de tipo I. Seguidamente, se inicia la reproducción vegetativa que se produce por división binaria. Luego de varias divisiones tiene lugar la fase prequística en la que se inicia el ciclo sexuado. Se produce la cariogamia que da origen a una fase diploid. Luego hay una meiosis que determina la producción de 4 a 8 núcleos, los que a su vez generan otros tantos esporos sexuados internos (esporozoitos). Esta última parte de la fase sexuada tiene lugar en los quistes, que en su mayor parte se ubican en la luz alveolar (15, 17). La ubicación taxonómica del P. carinii se ha discutido largamente. Dada su morfología, la imposibilidad de cultivarlo y su respuesta los fármacos antiparasitarios y no a las drogas antifúngicas, se lo ubicó taxonómicamente durante mucho tiempo como un protozoario. Sin embargo, estudios moleculares más recientes han permitido comprobar que presenta una secuencia de RNA típicamente fúngica y determinantes antigénicos en su pared idénticos a los de los hongos levaduriformes. Por eso se lo incorporó como un nuevo miembro del reino de los hongos (15). Con su inclusión en el reino Fungi surge claramente la similitud entre el ciclo biológico de este microorganismo y el producido en algunos integrantes de la clase Ascomycotina, como Schizosaracchomyces pombe, con el que está estrechamente relacionado desde el punto de vista genético. Las razones de la inclusión de P. carinii dentro del reino Fungi son varias: el RNA ribosomal presenta una secuencia característica de los hongos; la pared celular incluye polisacáridos del tipo b 1-3 glucano, sus genes son codificadores de proteínas correspondientes a b tubulina, y el DNA mitocondrial es similar al observado en los hongos. Sin embargo, uno de los constituyentes más característicos del reino que es el ergosterol de la membrana plasmática, está ausente en el P. carinii y ésta es la razón de la falta de susceptibilidad a los antifúngicos más frecuentemente empleados en la clínica (17).

Los estudios epidemiológicos han demostrado que la infección por P. carinii se produce por vía inhalatoria, luego de la penetración de las formas de propagación de 1 a 2 µm de diámetro. La mayor parte de las infecciones se originan durante el transcurso de la primera infancia, hasta los 4 años de edad, y es probable que se presenten como cuadros leves y autolimitados. La transmisión interhumana es posible, pero se desconoce su verdadera importancia y en la actualidad se considera que el contagio intrahospitalario entre pacientes no es común, por lo que no se recomienda el uso de barreras respiratorias. Como las variedades del P. carinii son específicas de cada especie animal, la fuente no humana de infección se ha descartado. Quedaría por dilucidar la existencia de un ciclo en la naturaleza, desconocido hasta ahora (20).

El hecho es que hasta hace poco tiempo se sostenía que los episodios de neumonía por P. carinii que se observaban en los adultos, eran reactivaciones de primoinfecciones adquiridas en la infancia. Actualmente, esta posibilidad ha sido casi por completo desechada, debido a que los estudios de autopsia no han demostrado la persistencia prolongada de este microorganismo en los pulmones. Por otra parte, se ha podido demostrar la existencia de DNA del P. carinii en muestras de aire mediante técnica de PCR (15).

Este microorganismo presenta dos componentes antigénicos mayores: una glucoproteína de 120 kDa, que estimula tanto la producción de anticuerpos como la inmunidad mediada por células y un complejo proteico de 45 a 55 kDa, que es un poderoso estimulante de la inmunidad mediada por células (15).

Una vez que la forma trófica del P. carinii se adhiere al alveolocito, se inicia un proceso inflamatorio cuyo resultado final es la producción de una neumonitis intersticial. Desde el punto de vista histopatológico resulta característico la existencia de un exudado proteinaseo, ligeramente eosinófilo en la luz alveolar, con proliferación de células alveolares y engrosamiento de los tabiques interalveolares, acompañado con un intenso infiltrado inflamatorio, constituido por células mononucleares con predominio de plasmocitos. Se han registrado también casos de proteinosis alveolares graves (15, 17, 20).

En los enfermos HIV- positivos su incidencia aumenta abruptamente cuando los recuentos de células CD4 descienden por debajo de 200 células/µL. Fue la causa más común de mortalidad en los pacientes con SIDA, y una de las enfermedades marcadoras más características. Sin embargo, el uso extendido de la profilaxis anti-Pneumocystis, el empleo de drogas antirretrovirales, así como el reconocimiento más temprano y el mejor manejo de esta afección, han reducido el peligro de esta grave infección.

Las manifestaciones clínicas son aquellas relacionadas con una infección respiratoria y un síndrome constitucional toxi-infeccioso. Los síntomas más comunes son fiebre, de hasta 39º C, sudores nocturnos, astenia, anorexia y pérdida de peso. Estos síntomas generales suelen ser las únicas manifestaciones clínicas durante algunas semanas a un mes, antes de la aparición de signosintomatología respiratoria, en los pacientes con SIDA. Este último está constituido por disnea, taquipnea, tos seca e importante presión torácica inspiratoria. El examen semiológico de tórax no acusa signos de interés. Los estudios radiológicos suelen mostrar aumento de las imágenes intersticiales, con micronódulos, habitualmente simétricos y ubicados, de preferencia, en las zonas parahiliares. Con menor frecuencia pueden detectarse otras alteraciones radiológicas, tales como: cavidades, infiltrados difusos y condensaciones lobares. Se observan lesiones cavitarias biapicales en enfermos que siguen profilaxis con nebulizaciones de pentamidina. En las formas de neumocistosis crónicas pueden producirse neumatoceles, algunos alcanzan los 10 cm de diámetro y pueden predisponer a la aparición de neumotórax graves. Sin embargo, esta última complicación también puede presentarse en ausencia de neumatoceles o ampollas. El derrame pleural es muy infrecuente, y su presencia suele sugerir la posibilidad de otros diagnósticos.

La neumocistosis diseminada o extrapulmonar aparece habitualmente en pacientes que han recibido profilaxis en base a nebulizaciones de pentamidina. Las localizaciones más comunes son: ganglios linfáticos, bazo, hígado, médula ósea, piel, tiroides, coroides de los ojos, glándulas suprarrenales, oídos, peritoneo, intestinos, meninges y páncreas (14).

La fiebre elevada, la disnea que requiere la asistencia respiratoria mecánica y la extensión de las lesiones radiológicas de los pulmones, son los marcadores más importantes de gravedad.

La evolución de la neumocistosis pulmonar suele ser subaguda o crónica, aún con tratamiento, la remisión de las manifestaciones clínicas y radiológicas no se produce rápidamente. La fiebre y los requerimientos de oxígeno no disminuyen durante varios días o una semana. Es común que se observe un empeoramiento, tanto de la disnea como de las alteraciones radiológicas pulmonares, durante la primera semana del tratamiento, pese a la mejoría del estado general. La remisión de las lesiones radiológicas de los pulmones suele demandar varias semanas. La disnea de esfuerzo sólo disminuye semanas o meses después.(19).

En cuanto a los estudios de laboratorio no específicos cabe destacar la importancia de la elevación de la concentración de la láctico-dehidrogenasa, la determinación de gases en sangre y el estudio funcional del aparato respiratorio.

La elevación de la concentración de la láctico-dehidrogenasa (LDH) se asocia al daño difuso del parénquima pulmonar. En la presencia de síntomas y antecedentes compatibles con el diagnóstico de neumocistosis, la elevación significativa de la concentración de esta enzima, es una prueba de gran importancia a favor del diagnóstico. Sin embargo, alrededor de un 7 % de los casos puede presentar niveles normales de LDH, por lo tanto no es útil como prueba de exclusión de diagnóstico de esta afección (17).

Los niveles de LDH se correlacionan bien con el grado de hipoxemia; es también una prueba de importancia para establecer el pronóstico de la enfermedad, ya que su elevación en forma significativa suele ser predictiva de la evolución grave y de la falla multiorgánica. También sus concentraciones decrecen en forma proporcional a la mejoría de la neumocistosis.

La centellografía con galio ha sido usada como una técnica de diagnóstico, dado que muestra precozmente imágenes de hipercaptación pulmonar. Sin embargo, esta prueba no es específica, una captación positiva refuerza la sospecha de neumocistosis sin confirmarla y cuando es negativa, brinda una fuerte evidencia en contra del diagnóstico de neumonía por P. carinii. Se considera que su especificidad es de alrededor del 80 % y su sensibilidad varía entre 94 y el 100 % (17).

También se han utilizado nebulizaciones con sustancias marcadas con tecnecio radioactivo 99 m. Esta prueba mide la permeabilidad del epitelio pulmonar y se positiviza en estadios tempranos de la neumonía por P. carinii (15).

Las lesiones extrapulmonares se localizan especialmente en los órganos ricos en sistema monocítico-histiocitario, tales como: el hígado, el bazo, las pleuras, la médula ósea y también los ojos. Cuando hay ataque multi-orgánico, la evolución es aguda y con frecuencia fatal. Suele acompañarse de fiebre elevada, deterioro del estado general, disminución de la agudeza visual, hepatosplenomegalia y derrame pleural. Los estudios ecográficos de abdomen o la tomografía computarizada suelen presentar imágenes hipodensas en el bazo y el examen de fondo de ojos muestra exudados algodonosos. Con menos frecuencia origina nódulos tiroideos (14).

Su identificación se realiza en forma directa a través de la observación de los quistes, en la tinción de Grocott de 4 a 6 µm de diámetro, de color pardo, paredes gruesas y con 4 a 8 esporozoitos en su interior. Con la coloración de hematoxilina/eosina los quistes no se tiñen y adquieren un aspecto de exudado rosado muy característico. Con coloraciones especiales (metenamina plata de Grocott, Giemsa), pueden observarse los quistes, que se reconocen rápidamente en medio del exudado alveolar (15). La técnica de Giemsa es útil para la visualización de las formas tróficas, y la inmunofluorescencia directa con anticuerpos monoclonales facilita la detección de todos los estadíos evolutivos. En los extendidos de secreciones respiratorias pueden utilizarse además de las técnicas mencionadas, las coloraciones de azul de toluidina 0 y de Gram Weigert. Las muestras clínicas más utilizadas para el diagnóstico son el lavado broncoalveolar, las biopsias transbronquiales y el esputo inducido mediante nebulizaciones con solución salina hipertónica. En los niños se ha propuesto recientemente el empleo de una reacción de PCR en el lavado nasofaríngeo (41).
Los métodos indirectos de diagnóstico a través de la búsqueda de antígenos o anticuerpos no han dado resultados de utilidad clínica. La mayor parte de las personas tienen anticuerpos contra el P. carinii a partir de los 4 años de edad. No resulta infrecuente por otra parte, que pacientes severamente inmunocomprometidos exhiban reacciones serológicas negativas mientras cursan una neumocistosis activa.

La demostración del microorganismo en material obtenido por fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar, secreciones bronquiales o biopsias endoscópicas, tiene valor diagnóstico. El diagnóstico de las recidivas debe realizarse basándose en un cuadro clínico compatible y no simplemente por el hallazgo del microorganismo que puede persistir en las secreciones broncoalveolares, aún después de superado el cuadro clínico con tratamiento adecuado (14).

La asociación de sulfametoxazol con trimetoprima (cotrimoxazol) es la droga de elección en el tratamiento inicial de la neumocistosis, ya que proporciona 80 % de éxitos terapéuticos. Las dosis empleadas son del orden de los 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprima. Su administración por vía oral se recomienda en pacientes con una Pa 02, tomada con el aire de la habitación, mayor 70 mm Hg. Se utilizan comprimidos de 800 mg de sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprima y la dosis diaria se divide en tomas cada 6 horas. Las ampollas para aplicación por vía intravenosa se reservan para enfermos con Pa 02, menor de 70 mm Hg. El tratamiento debe prolongarse durante 21 días para los HIV-positivos.

Aproximadamente un 25 % de los pacientes sufre efectos colaterales, tales como: perturbaciones gastrointestinales, fiebre, erupciones cutáneas, alteraciones de las enzimas hepáticas y depresión de la médula ósea con citopenia. Estos efectos tóxicos suelen detectarse entre los 6 y 10 días de iniciado el tratamiento. El más grave es la citopenia y suele indicarse, para evitarlo, el uso simultáneo de leucovorina. Esta última droga sólo reduce la neutropenia pero tiene escaso impacto sobre el resto de los efectos colaterales, y está demostrado que disminuye la eficacia terapéutica del cotrimoxazol.

En los pacientes con hipoxemia acentuada, con Pa 02, menor de 70 mm Hg, se aconseja la administración de corticosteroides, a razón de 40 mg de prednisona cada 12 horas, durante los primeros 5 días, para reducir la dosis a la mitad durante los 5 días siguientes, y a la cuarta parte (20 mg/1 vez por día) en los últimos 11 días de tratamiento. La utilización de corticosteroides reduce la agravación de los síntomas observada durante los primeros días de tratamiento, debida, probablemente, a la brusca muerte de elementos fúngicos, con liberación masiva de antígenos e intensificación de la respuesta inflamatoria (15, 17).

Como alternativas del cotrimoxazol se han empleado la pentamidina intravenosa, la asociación de trimetoprima con dapsone, la clindamicina unida a la primaquina, el atovacuone y el trimetrexate.

La pentamidina se administra por vía intravenosa, a razón de 4 mg/kg/día, durante 21 días. Suele producir más efectos colaterales que el cotrimoxazol y es menos eficaz en los casos graves (17).

La asociación de dapsone a razón de 100 mg/día con trimetoprima en dosis de 20 mg/kg/día, ambos por vía oral y durante 21 días, proporciona resultados similares al cotrimoxazol en los casos moderados. La imposibilidad de usarlo por vía parenteral impide su empleo para los casos graves.

La administración de clindamicina por vía oral o intravenosa asociada a primaquina, proporciona un 75 % de éxitos terapéuticos en pacientes tratados por primera vez. La clindamicina se indica a razón de 1.8 g/día ó 2.4 g/día, divididos en dosis cada 8 horas. La primaquina sólo puede darse por vía oral y la dosis diaria es de 30 mg (14).

El atovacuone se utiliza por vía oral, en dosis de 1.5 g cada 8 horas, durante 21 días. Debido a la menor biodisponibilidad de los comprimidos, se ha propuesto recientemente el empleo de una suspensión. Los resultados obtenidos son inferiores a los proporcionados por cotrimoxazol (17).

La profilaxis en neumocistosis se practica mediante la administración de tratamientos preventivos o de mantenimiento, con el propósito de reducir su incidencia o disminuir el riesgo de nuevos episodios. Se ha comprobado que los enfermos que sufrieron una neumonía por P. carinii presentan una tasa de recidiva del 50 al 60 % en un año, si no reciben ningún tratamiento de mantenimiento. En la actualidad, este tipo de tratamiento es llamado profilaxis secundaria. En enfermos con compromiso grave de la inmunidad la posibilidad de contraer una neumonía por P. carinii es elevada, así las personas con recuentos de células CD4 inferiores a 200/µL tienen casi 5 veces más posibilidad de sufrir esta afección. Esta es la razón de instaurar una profilaxis primaria. El cotrimoxazol es el tratamiento más eficaz en ambos casos. La dosis habitual es de 800 mg-160 mg/día o día por medio. Con el primer esquema se asegura además una disminución significativa del riesgo de toxoplasmosis cerebral y de infecciones bacterianas. Económicamente es la mejor alternativa, y su mayor limitación reside en los efectos colaterales.

La tolerancia es más baja en pacientes que presentan recuentos de células CD4 inferiores a 100/µL. La administración de dosis pequeñas y progresivamente crecientes de cotrimoxazol mejora la tolerancia. Este proceso de desensibilización debe hacerse bajo estricta vigilancia médica (16, 19).

Las nebulizaciones con isotianato de pentamidina, en dosis de 300 mg cada 14 a 28 días, son una alternativa para pacientes que no toleren el cotrimoxazol. Las nebulizaciones deben realizarse en habitaciones que cuenten con purificador de aire de alta eficacia o al menos tengan una buena ventilación. Para su aplicación sólo son útiles los nebulizadores ultrasónicos del tipo Respirgard II y el personal de salud que intervenga en esta operación debe usar una barrera de protección respiratoria eficiente. El uso simultáneo de broncodilatadores aumenta la eficacia de la nebulización con pentamidina (16).

Los inconvenientes del tratamiento con nebulizaciones son: su menor eficacia, particularmente notable en pacientes con compromiso inmunitario grave (HIV-positivos con menos de 100 células CD4/µL); la imposibilidad de controlar la neumocistosis extrapulmonar; el mayor costo por las instalaciones necesarias, el riesgo de incrementar la transmisión de la tuberculosis al producir aumento de la tos y los estornudos (16).

Con cierta frecuencia se han observado casos atípicos de neumocistosis pulmonar, con evolución más crónica e infiltrados pulmonares localizados en los vértices, con caracteres clínicos y radiológicos muy parecidos a la tuberculosis, que son producidas por la falta de penetración del aerosol con pentamidina en las áreas superiores del pulmón. Para evitar este problema se recomienda la aplicación de la nebulización con el paciente en posición de supinación.

La diaminodifenilsulfona (Dapsone) puede ser utilizada, tanto para la profilaxis primaria como para la secundaria de la neumocistosis. La dosis óptima es 50 mg cada 12 horas. Los efectos colaterales más comunes son erupciones cutáneas, alteraciones hematológicas (anemia, hemólisis y leucopenia), elevación de las transaminasas y disturbios gastrointestinales.

El dapsone también puede aplicarse con pirimetamina, a razón de 50 mg/día de la primera y 50 mg semanales de la segunda droga. Debe suministrarse junto con 25 mg semanales de ácido fólico. La ventaja del tratamiento combinado es que brinda protección frente a la toxoplasmosis cerebral. Produce efectos colaterales semejantes a los de dapsone en el 25 % de los casos (16, 19).

Otras alternativas como sulfadoxina-pirimetamina y el atovaquone no han sido exitosas.

En los niños, la neumocistosis es la segunda causa de neumopatías graves entre los enfermos HIV-positivos, superada por la neumonía linfoide. El recuento de células CD4 suele ser una guía de difícil interpretación en estos casos, debido al alto número de estas células que poseen los niños de corta edad. Deberían considerarse los siguientes números como guía para iniciar el tratamiento preventivo: menos de 1500/µL durante el primer año de vida, menos de 750/µL en el segundo año, menos de 500/µL entre el tercer año y el quinto y luego menos de 200 CD4/µL. Sin embargo, muchos expertos sostienen que todo niño HIV positivo debería recibir profilaxis para la neumocistosis durante el primer año de vida. En los adultos se aconseja controlar estrechamente a las personas HIV-positivas con menos de 500 CD4/µL. En ellos debe repetirse el recuento cada 6 meses e iniciar el tratamiento cuando se llegue a 200/µL o cuando tenga fiebre de causa desconocida durante 2 semanas, o si presenta candidiasis orofaríngea o sarcoma de Kaposi o linfoma.

El tipo de profilaxis a implantar debe elegirse entre las tres alternativas principales que hemos dado, teniendo en cuenta que necesariamente será prolongada, razón por la cual se considerarán en la elección los siguientes puntos: eficacia, tolerancia, interacción con otros medicamentos, costo y la gravedad del estado inmunitario del paciente (17).