El interrogatorio cuidadoso, dirigido y reiterado es importante para el diagnóstico. Los pacientes generalmente consultan con historia de fiebre prolongada (1-4 semanas), acompañada de manifestaciones sistémicas como hiporéxia, pérdida de peso y astenia. Náuseas, vómitos, diarrea y tos pueden estar asociados y usualmente son signos inespecíficos. Frecuentemente han sido evaluados en centros de atención primaria y han recibido tratamiento sintomático o antibióticos sin mejoría. La fiebre generalmente es consecuencia de la enfermedad primaria, pero puede ser secundaria a una infección intercurrente asociada a una entidad usualmente no febril tal como las enfermedades de depósito (mucopolisacaridosis, lipidosis). La edad de presentación puede orientar hacia la posible causa: aparición antes de los 6 meses de edad sugiere infección perinatal (virus de inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV), enterovirus, sífilis congénita), sepsis bacteriana, enfermedades de depósito o inmunodeficiencia congénita. Pregunte específicamente sobre medicamentos, hospitalizaciones y transfusiones previas, antecedentes familiares de drepanocitocis, enfermedades metabólicas o inmunodeficiencia, factores de riesgo para infección por VIH, exposición a TBC o "sintomáticos respiratorios" y contactos con animales o sus secreciones (brucelosis, enfermedad por arañazo de gato (EAG), leptospirosis, toxoplasmosis, toxocariasis).

Identifique antecedentes que sugieran incompetencia inmunológica: la mayoría de los niños normales pueden tener hasta 8-12 episodios de infección respiratoria o diarrea al año pero los niños con inmunodeficiencias generalmente tienen infecciones que se caracterizan no solo por su mayor frecuencia sino por su severidad inusual, curso inusualmente prolongado, complicaciones inesperadas, o ser causadas por organismos inusuales o de baja patogenicidad. Reacciones de hipersensibilidad a drogas tales como fenitoina y carbamazepina pueden producir cuadros de HEF difíciles de distinguir de cuadros infecciosos o neoplásicos. Siempre mantenga un alto índice de sospecha para tuberculosis (TBC) e infección por VIH, incluso en pacientes que no tengan antecedentes epidemiológicos precisos.

La permanencia reciente en regiones endémicas de algunas enfermedades es un dato que hay que precisar, tomando en cuenta que con excepción de malaria, los períodos de incubación pueden ser muy variables (hasta meses), dificultando la correlación clínico-epidemiológica. Debido a la situación epidemiológica actual se debe pensar en la posibilidad de malaria, independientemente del sitio de procedencia del paciente. La leishmaniasis visceral o kala-azar es una enfermedad rural y periurbana ampliamente distribuida en Venezuela, especialmente en el Centro y Oriente (Guárico, Sucre). La permanencia (no necesariamente prolongada) en zonas boscosas entre 600-1200 mts. sobre el nivel del mar es un antecedente epidemiológico importante en paracoccidioidomicosis (PCM). La exposición a tierra con materia orgánica en descomposición (gallineros, palomares, cuevas, abonos orgánicos) sugiere la posibilidad de histoplasmosis. Baños en ríos en la región Centro-Norte del país (Aragua, oriente de Carabobo, D.F, norte de Guárico, Miranda) deben hacer pensar en bilharziasis aguda. Ocasionalmente, la enfermedad de Chagas aguda cursa con HEF, por lo que la picadura del chipo o la vivienda con techos de paja pueden ser antecedentes de importancia.