Respueta inmunológica en el lupus cutáneo. Factores asociados y breves consideraciones acerca de ellos

Diversos factores influencian la evolución de las manifestaciones clínicas del lupus y el curso o espectro que toma la enfermedad. Mencionaremos brevemente los aspectos más relevantes de los factores que con mayor frecuencia se relacionan con el desarrollo de la patología a nivel inmunológico, enfatizando en su mecanismo de acción.

Radiaciones ultravioleta
Las radiaciones ultravioleta (UV) se relacionan estrechamente con la presentación de las manifestaciones clínicas a nivel cutáneo, en la piel esto se evidencia con lesiones de fotosensibilidad en más del 75% de los pacientes con LES y en la casi totalidad de los pacientes con lupus confinado a la piel. Las características y efectos biológicos de las radiaciones ultravioleta a nivel cutáneo son bien conocidos y se relacionan directamente con su longitud de onda. Presentamos los más resaltantes en el cuadro resumen número 2:

La formación de dímeros de timidina y la liberación de autoantígenos, se relacionan con la iniciación de fenómenos de apoptosis. Las radiaciones ultravioletas tipo B (UVB) inducen la producción de anticuerpos contra los componentes nucleares, dando un patrón de respuesta Th2, donde la activación de receptores de membrana (Fas y Fas ligando), la liberación de TNF-α, y su unión con el receptor p53, además de la activación de la vía de las caspasas ante el daño al DNA, generan una respuesta de autoinmunidad que tiende a permanecer en el tiempo (cronicidad), más aún si persiste el fotodaño por una continua exposición a las radiaciones solares sin protección adecuada. Las radiaciones ultravioleta tipo A (UVA) se relacionan con una respuesta tipo Th1; donde los fenómenos de apoptosis cobran especial importancia, en la presentación más favorable que se observa en ciertos tipos de lupus cutáneo. La acción de las radiaciones ultravioleta sobre las células cutáneas se presenta en el cuadro siguiente:

Estas respuestas son influenciadas por la diferente longitud de onda y la penetración que tienen estas radiaciones a nivel de las diferentes capas de la piel (UVB penetran hasta epidermis y UVA hasta dermis) (12). El mecanismo de expresión de antígenos nucleares y traslocación de los antígenos citoplasmáticos (Ro por ejemplo), en los queratinocitos, genera la respuesta de anticuerpos específicos (anticuerpos anti Ro), los cuales se correlacionan con la actividad de la enfermedad y la presencia de las lesiones cutáneas (13). A continuación presentamos un diagrama resumen de la acción de las radiaciones ultravioleta:

Infecciones
Las infecciones son factores que modifican el curso de la enfermedad lúpica, siendo las más estudiadas las causadas por virus, no siendo menospreciables las debidas a bacterias, ya que en la actualidad ellas son foco de grandes estudios. Entre los virus que con mayor frecuencia se relacionan con exacerbaciones de las manifestaciones cutáneas del lupus tenemos los herpes virus (Varicella zoster, Epstein Barr y Citomegalovirus), virus de la hepatitis C, parvovirus B19 y virus de la rubéola. El mecanismo propuesto para la acción inmunológica de los agentes infecciosos como exacerbantes del lupus, se cree que es debido a una reacción cruzada por la similitud entre el antígeno Sm (Ag Sm) y la proteína p24 gag de los virus, y el antígeno Ro (Ag Ro) con proteínas de nucleocápside viral, y es por ello que los fenómenos de autoinmunidad se manifiestan en infecciones que tienden a la cronicidad. A continuación presentamos un diagrama resumen de estos mecanismos:

Las infecciones crónicas tienden a asociarse con una respuesta inmunológica de tipo Th2, donde la persistencia de los agentes causales se podría relacionar a un estimulo nocivo permanente a nivel cutáneo, condicionando efectos más deletéreos de los que se observan en la historia natural de la patología lúpica. En lo concerniente a las infecciones agudas virales o bacterianas, estas estimulan fenómenos de actividad de la enfermedad lúpica subyacente, los cuales revierten en su mayoría al erradicarse la infección. En las infecciones parasitarias la respuesta inmunológica ante la cronicidad no afecta mayormente las manifestaciones del lupus cutáneo, con la excepción de los pacientes que presentan un conocido terreno atópico y responden exacerbando sus manifestaciones cutáneas en respuesta a eosinofilia y aumento de inmunoglobulina E (IgE), ameritando control sintomático y terapéutica patógeno-específica.

En la actualidad el centro del estudio de los fenómenos de autoinmunidad en el lupus en relación a las infecciones y su diferente grado de agresividad y exacerbación de la respuesta inmunológica se centra en el papel de ciertos determinantes de patogenicidad principalmente a nivel bacteriano, conocidos como superantígenos, siendo muy bien estudiados y caracterizados en los bacilos entéricos gramnegativos y especialmente entre los microorganismos grampositivos en uno de los principales patógenos humanos, Staphylococcus aureus, cuyo peptidoglicano, toxinas de shock toxico y enterotoxinas tienen la capacidad de activar a los macrófagos y linfocitos de forma directa (sin requerir células presentadoras de antígenos, ni moléculas de activación celular), lo cual genera la producción de citocinas y activación de las cascadas del complemento y la coagulación con grandes incrementos de interleucinas (IL) 1,2 y de TNF-α. Todo lo anterior se expresa como fenómenos pirogénicos, inflamatorios y caquectizantes que se verifican en los períodos de actividad del lupus, asociados a infecciones.

Fármacos
Los agentes terapéuticos de diferentes clases se han asociado como inductores de respuestas inmunológicas y productores de fenómenos que simulan autoinmunidad. Diferentes clases de medicamentos (antihipertensivos, antimicóticos, antimicrobianos, anticonvulsivantes, antineoplásicos) se relacionan con aparición secundaria de lupus tanto sistémico como cutáneo, los más frecuentemente implicados se listan a continuación: Hidroclorotiazida, Griseofulvina, Terbinafina, Minociclina, Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), Bloqueantes de canales de calcio, Atenolol, Fenitoína, Hidralazina, Procainamida, D-Penicilamina, Isoniacida, Cocaína, Clorpromazina, Etarnecept, Docetaxel, Interferón. Los primeros casos de lupus like se reportaron en pacientes hipertensos arteriales en quienes se combinaron los diuréticos de asa con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, mejorando las manifestaciones cutáneas una vez que era suspendido o cambiado el tratamiento. Similar situación se ha observado en el tratamiento de la tuberculosis sintomática, y más evidente ha sido en su profilaxis con la monoterapia con la hidrazida del ácido nicotínico (isoniacida -INH-), ameritando su cambio por otros antimicobacterianos, con la subsiguiente mejoría sin lesiones residuales a nivel cutáneo.

El ejemplo más estudiado en la actualidad para explicar la inducción de lupus por ingesta medicamentosa se presenta con un antineoplásico empleado en el tratamiento del cáncer de mama (Docetaxel), cuyo efecto inductor de apoptosis se cree que contribuye a la liberación de nucleosomas, los cuales se constituyen en antígenos (autoantígenos) para desencadenar autoinmunidad en el lupus eritematoso cutáneo subagudo (14). Similares efectos se han descrito para otros medicamentos de esta clase, pero la prueba experimental de ellos no ha sido reproducible ni verificable de manera fidedigna.

Las reacciones mediadas por inmunoglobulina E y liberación exagerada de histamina se pueden observar frecuentemente en los pacientes que presentan manifestaciones de lupus like, y uno de los pilares de la terapéutica es emplear inhibidores de la liberación de histamina, antagonistas de los receptores de histamina tipo 1 y 2, además de utilizarse en casos graves los corticoesteroides como medidas extremas ante la presencia de episodios de angioedema que comprometan la vida del paciente.

Tabaquismo
La asociación entre el hábito tabáquico y el desarrollo de lupus se ha estudiado desde hace muchos años, pero en la década de los años noventa se presentaron tres estudios importantes, donde uno era contrario a esta asociación (Reidenberg y colaboradores, 1993) y los otros dos (Nagata y colaboradores, 1995; Hardy y colaboradores, 1998) respaldan dicha relación apoyándose en el consumo elevado superior a 20 paquetes/año y su asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad lúpica; siendo este consumo tabáquico elevado igualmente factor de riesgo para enfermedad isquémica cardíaca.

Bien conocidos son los efectos del tabaco sobre las células de la mucosa respiratoria a nivel funcional y su elevado potencial oncogénico, su acción inhibidora sobre la producción de factor de crecimiento epitelial (asociada a alteraciones gástricas), su efecto nocivo sobre los niveles de inmunoglobulina A secretoria (IgAs), todos los cuales contribuyen a condicionar infecciones y cambios dañinos en las mucosas, los cuales se asocian directa e indirectamente con la presencia de diferentes enfermedades, de las cuales no escapa el lupus.

Los mecanismos propuestos para la inducción de lupus son basados en la cantidad de compuestos nocivos que se presentan en el humo (compuestos bencénicos, monóxido de carbono), los cuales se asocian con mutaciones del DNA, activación de oncogenes y protooncogenes (unión en calidad de promotores a los sitios iniciales del oncogén celular), aumento de la mitogénesis en los linfocitos (T y B), aumento en la expresión factor tisular de monocitos, producción de diferentes factores inmunomoduladores y alteraciones en la irrigación sanguínea por la vasoconstricción, asociado con las manifestaciones vasculíticas y principalmente con fenómeno de Raynaud (15).

El efecto del tabaco en la producción del lupus cutáneo parece ser directamente proporcional a un elevado consumo, ya que cabe destacar que los efectos del mismo son acumulativos a nivel celular y se requiere un período mayor a los diez años de suspensión del hábito para lograr una eliminación de la mayor parte de sus toxinas.

Dieta
Ciertos componentes de la dieta se han relacionado con una mejoría de las manifestaciones cutáneas, entre lo que destacan la vitamina C, la cual por su efecto antioxidante impide la acción nociva de los radicales libres sobre las membranas celulares. Asimismo, juega un papel importante como inmunomodulador, actuando sobre los mediadores inflamatorios, inhibiendo su acción y mejorando los síntomas de la enfermedad. Igualmente la vitamina E es bien conocida como un potente antioxidante, y en la actualidad se preconiza su consumo junto a la vitamina C y oligoelementos como el zinc.

La acumulación persistente del aminoácido homocisteina, lesiona las células endoteliales, induciendo la formación de ateroesclerosis prematura de la aorta y sus ramas, las arterias periféricas y las arterias cerebrales (16). Debido a la predisposición de los pacientes con LE a presentar fenómenos de vasculitis, no se recomienda que éstos ingieran cantidades elevadas del mismo, más aún en aquellos pacientes con enfermedad sistémica y asociación de síndrome antifosfolípido, pues el estado protrombótico se ve potenciado.

Se ha establecido una relación no causal entre el consumo de alfalfa con la aparición de las lesiones cutáneas debido a la presencia del aminoácido L-canavalina, por lo cual se recomienda omitir su consumo en quienes tienen un diagnóstico de enfermedad lúpica (17).

El consumo de ácidos grasos no se ha relacionado de manera directa con la producción y evolución del lupus cutáneo, sin embargo y en aras de disminuir los fenómenos de ateroesclerosis asociados a isquemia y daño a la microcirculación, se recomienda consumir preferiblemente los de tipo poliinsaturado.

Los alimentos con abundantes sustancias preservativas (enlatados, embutidos), son considerados como no deseables en la dieta del paciente lúdico, ya que ellos pueden exacerbar fenómenos alérgicos y condicionar empeoramiento de la enfermedad cutánea y sistémica. Lo anterior es valido para el consumo de refrescos de cola y alimentos ahumados.

Estrés
Uno de los factores que ha cobrado más importancia en estos tiempos en cuanto a la etiología de las enfermedades es el estrés. Su efecto como inmunosupresor ha sido muy discutido y comprobado en el área de la psiconeuroinmunología, siendo actualmente uno de los blancos de las psicoterapia para pacientes con enfermedades crónicas como es el caso del LE. En este sentido se ha comprobado el efecto del estrés como exacerbante de las manifestaciones cutáneas, principalmente la alopecia y el prurito.

La angustia persistente aumenta la actividad de la enfermedad lúpica favoreciendo el daño a órganos blanco. La generación de dolor constante, entorpece la capacidad para llevar a cabo las actividades cotidianas, aunado esto al ascenso de la morbilidad por causa de la inmunopatía (18).

La depresión puede condicionar el aumento de actividad del lupus, aunque los mecanismos por los cuales se produce este empeoramiento no se conocen en su totalidad, se ha observado beneficio en aquellos pacientes en quienes se ha instrumentado medicación antidepresiva o intervención familiar y personal positiva.

Sustancias químicas
Dentro de las sustancias químicas más estudiadas se encuentran las empleadas en estética, como es el caso de los tintes para el cabello. Clásicamente se han descrito como agentes asociados a la producción de lupus, pero con la salvedad de que deben ser empleados por largos períodos de tiempo (mayores a 6 años) y con una composición química especial que incluya dentro de sus componentes a ciertos agentes implicados en fenómenos relacionados con respuestas alérgicas (parafenilendiamina).

Es de hacer mención que la respuesta a estos compuestos depende de la idiosincrasia del paciente, pues pueden ser promotores de reacciones inmunológicas como las observadas en alopecia areata. Su efecto en el paciente lúpico no ha sido bien definido, pero es costumbre entre algunos especialistas la indicación de abstención del uso de dichos compuestos durante tiempos prolongados o el consejo de realizar la rotación de los mismos para evitar la sensibilización a ellos (19).

Las prótesis mamarias de silicón han sido relacionadas en la década de los noventa con diferentes enfermedades del tejido conectivo (LES, esclerodermia, artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, dermatomiositis), pero los últimos meta análisis han revelado que no existe asociación estadísticamente significativa entre los implantes mamarios empleados anteriormente (silicón) y los que se emplean en la actualidad (solución salina), con el desarrollo de la enfermedad del tejido conectivo (20). Es de destacar que muchos de estos meta análisis han sido financiados por la industria farmacéutica y de la estética.

En la consulta diaria se les aconseja a las pacientes abstenerse de la colocación de cualquier tipo de dispositivo protésico estético, procedimientos invasores (lipoescultura) o de otra índole (mesoterapia), no sólo por los problemas referidos a ellas mismas, sino por las complicaciones que se presentan durante la cicatrización y el post-operatorio debido a los condicionantes inherentes a la terapia de la enfermedad lúpica y a los epifenómenos que la acompañan y aún no han sido bien esclarecidos.

Una de las complicaciones más temidas en aquellas pacientes que se realizan injertos autólogos o heterólogos de colágeno o biopolímeros es la paniculitis lúpica, la cual se produce por una reacción inflamatoria a nivel del tejido adiposo, aparentemente secundaria a la liberación de mediadores inflamatorios, secundaria a traumatismos o en respuesta a la presencia de cuerpos extraños, y que característicamente presenta el “fenómeno del reflejo” (fenómeno de Koebner), donde una vez que se establece la lesión inicial, aparecen lesiones en otros sitios diferentes que sen víctimas de injurias (traumatismos). No existe nueva generación de tejido grado en los sitios afectados, por lo cual se piensa que existe una base autoinmunitaria no esclarecida que evita la presencia de adipocitos a ese nivel.

Factor genético
La presencia de lupus en familias fue descrita inicialmente a principios del siglo veinte por Seguira (1903), al observar 2 pares de hermanas que presentaban LEC. En los años sesenta, Steagall (1962) describe la presencia de LEC en gemelos, y Burch (1968) observa una mayor incidencia de lesiones discoideas en parientes de 1º grado, siendo repetida su observación por Lawrence en 1987 (21).

Los genes que codifican para interleucina 10 (IL-10) y para el antígeno Ro se ubican en el brazo largo del cromosoma 1, en el locus 1q31, por lo que las alteraciones a este nivel se relacionan con el desarrollo de lupus. Se han estudiado numerosos genes implicados en la respuesta de anticuerpos contra al antígeno Ro, los cuales se presentan en el cuadro 4 debido a su importancia potencial en la génesis de la patología lúpica, prestándose especial interés en los productos para los que codifican.

En el LECA se ha observado la presencia de HLA-DR2 y HLA-DR3, lo cual permite hablar de una asociación familiar, junto al hallazgo de la concordancia en gemelos.

La importancia del componente genético en el LECSA, viene apoyada en la presencia constante de HLA - B8, DR3, DRW52, DQ2 y DRW6.

En el LECC, llamado “polo benigno” del lupus cutáneo, se presentan HLA-B7, HLA-B8, CW7, DR2, DR3, DQW1 y DQA1, lo cual nos demuestra que la genética se imbrica en el desarrollo del lupus, principalmente como factor determinante, pero no suficiente para la génesis de la enfermedad, requiriendo el concurso de una multifactorialidad para que ocurra la patología.

Es por todo lo anterior que se hace necesario indagar acerca de la presencia de antecedentes familiares de lupus cuando nos enfrentamos a un paciente en quien sospechemos la enfermedad.

Factor hormonal
En la forma sistémica del lupus eritematoso, se observa elevación de los niveles de estrógenos con disminución de la DHEA, testosterona y progesterona. Se piensa que este hiperestrogenismo sea secundario a la presencia de citocinas pro inflamatorias (IL6, IL1, TNF-α), con estimulación de la aromatasa y el subsiguiente aumento en la conversión de andrógenos a estrógenos (22).

Se ha logrado relacionar un elevado nivel de estradiol con incremento de la expresión de CD40 ligando y con activación de linfocitos T en LES (23).

Los elevados niveles de prolactina se han asociado a actividad de la enfermedad, y se ha planteado el uso terapéutico de bromocriptina en casos seleccionados y demostrados (24).

Inmunidad humoral

• Interleucina 10: Citocina promotora de la activación de linfocitos B. Estimula la expresión de anticuerpos anti Ro.
• Oxido nítrico: Conocida sustancia vasodilatadora que promueve apoptosis y eventos proinflamatorios. Es un potente inductor de la acumulación de linfocitos T CD4+ y CD8+. Vinculado a la expresión de moléculas de adhesión (ICAM y VCAM). Relacionado con acumulación de proteína p53 (efecto apoptótico).